治愈艾滋病,又前进一步 小鼠模型艾滋病病毒或被彻底清除
日期:2019-07-18  

  目前,治疗艾滋病(AIDS)最先进的疗法是抗逆转录病毒治疗(ART),但其只能抑制艾滋病病毒(HIV)扩散,将AIDS转变为慢性疾病,尚不能完全治愈HIV感染。

  近日,《自然—通讯》发表的一项研究显示,科学家采用一种联合疗法,将长效缓释ART疗法与CRISPR-Cas9基因编辑技术相结合,将HIV从感染小鼠的DNA中成功清除。研究者表示,这是治愈全球3700万HIV感染者的第一步。

  彻底清除HIV

  美国天普大学路易斯卡茨医学院及内布拉斯加大学医疗中心的研究人员以感染HIV的“人源化老鼠”(改变其基因以产生易感染HIV的人类T细胞)为模型,采用长效、缓慢释放抗逆转录病毒药物的治疗方法,使药物在数周内缓慢释放,并且瞄准脾、骨髓、大脑等易于产生潜伏的、不活跃的HIV细胞组的组织处,从而抑制HIV进一步复制再生。

  为进一步清除残留在感染主体DNA内不活跃的HIV,研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,在受感染的细胞内“剪掉”感染HIV的DNA片段,进而将HIV感染的染色体移除。

  检测结果显示,在接受治疗5周后,近1/3的小鼠体内没有检测到HIV,研究者认为小鼠细胞和组织内感染HIV的DNA被完全消除,同时,在此过程中并未检测到CRISPR-Cas9脱靶。

  小鼠实验的积极结果显示了这种联合疗法治愈艾滋病的前景。论文通讯作者之一、天普大学路易斯卡茨医学院教授Kamel Khalili表示,他们计划开展进一步研究,在1年内推进非人灵长类动物试验,并有可能在人类患者身上展开临床试验。

  清华大学艾滋病综合研究中心主任张林琦在接受《中国科学报》采访时表示:“这是世界上首个联合抗病毒疗法和基因疗法治疗艾滋病的研究,在小鼠模型上首次显示了从动物模型体内清除HIV的可能性,此研究具有一定的突破性。”

  前景仍有“问号”

  论文通讯作者之一、内布拉斯加大学医疗中心教授Howard Gendelman表示,为验证是否彻底清除了HIV,小组成员仔细检查了小鼠细胞组织上每一处HIV细胞可能潜伏的裂缝以及隐蔽处,这一过程花费了数年时间。

  “结果证明彻底清除HIV是可能的,但这只是第一步,并不能直接实现到治愈的飞跃。”Gendelman说。

  此研究是在人源化小鼠模型上展开实验的。张林琦表示:“因此,接下来首先要看其他研究小组能不能在同一动物模型上重复出该实验结果,这是第一个问号。”

  此外,张林琦指出,从小鼠模型拓展至灵长类模型,最终到人体临床实验,“这个过程比较漫长,该联合疗法涉及的相关技术的有效性和安全性均有待评估,这是另一个问号”。

  “特别是CRISPR-Cas9基因编辑技术,在人体中的安全性、靶向性以及脱靶效应都需要进一步评估。”张林琦强调。

  中山大学公共卫生学院(深圳)教授孙彩军告诉《中国科学报》:“虽然人源化小鼠模型的某些特征与人体有所类似,但该模型在多个方面仍与人体差异巨大。因此,联合疗法的确切疗效和可行性,最终只能在人体临床试验中才能得以证实。”

  据悉,Khalili团队正在灵长类动物身上检验这一研究成果,但仍需9~12个月来辨别病毒是否完全被清除。Gendelman进一步补充,如果他们的方法持续被证明可行,临床实验最快将于明年夏天进行。

  治愈艾滋病仍在尝试中

  目前,HIV感染者主要依靠各种抗病毒药物进行治疗。张林琦告诉记者,治疗AIDS最有效的方法是“鸡尾酒疗法”——高效抗逆转录病毒治疗,即使用3种或3种以上的抗病毒药物进行治疗,也就是ART复合药物疗法。

  ART疗法不仅可以安全有效治疗HIV感染者,也可以用来进行HIV暴露前预防。该疗法可抑制HIV复制,却不能将HIV从体内消除。“停药后,体内的HIV会‘卷土重来’,重新复制并促进疾病发展,因此ART疗法要求感染者终生服药。”张林琦表示。

  为真正消除HIV,达到“治愈”效果,即从感染HIV的细胞和组织中去除被病毒整合进去的DNA片段,科学家尝试了基因编辑治疗、免疫治疗、抗体治疗等联合疗法,希望可以找到比较成熟且安全有效的“治愈”方法。

  近年来,功能性治愈AIDS(即在不用药或减少用药的情况下,HIV感染被完全控制而不反弹)正成为AIDS防治领域的重要研究方向。其中,“Shock-and-Kill”治疗策略被认为是功能治愈AIDS最可行的治疗方案之一,即先激活潜伏状态的艾滋病病毒储存库(Shock),同时联合ART疗法或提高HIV特异性T细胞免疫对激活后复制的病毒进行杀伤(Kill)。

  孙彩军介绍,其研究团队近期筛选和评价了一些全新结构的化合物及抗肿瘤药物,可有效激活潜伏感染HIV-1储存库。“此外,我们在慢性感染猴艾滋病毒(SIV)的猕猴模型中,发现As2O3注射液联合ART药物策略,可有效清除SIV病毒储存库,从而使感染猕猴停药后的病毒反弹时间显著延缓。”

  相关论文信息:DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-019-10366-y

  《中国科学报》 (2019-07-12 第3版 综合)